Особенности патологии полости рта при некоторых наследственных заболеваниях / Шишкова О.В., Максимова Ю.В. // Медицина и образование в Сибири — 2007 — №3.
Синдром Тричера-Коллинза
Синдром Тричера Коллинза (СТК, черепно-лицевой порок) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся характерными аномалиями головы и лица. Краниофациальные аномалии обычно приводят к недоразвитию скулового комплекса, скул, челюсти, нёба и рта, что может привести к затруднению дыхания и кормления. Кроме того, у пациентов могут быть пороки развития глаз, включая наклонные вниз отверстия между верхним и нижним веком (глазные щели), и аномалии структур наружного и среднего уха, которые могут привести к потере слуха.
Церебральные и поведенческие аномалии, такие как микроцефалия и психомоторная задержка, также иногда встречаются при этом синдроме. Специфические симптомы и физические признаки, связанные с КТК, могут варьироваться в широких пределах. У некоторых людей заболевание протекает в настолько легкой форме, что остается недиагностированным, в то время как у других могут возникнуть тяжелые, угрожающие жизни осложнения.
Хотя SCC в основном вызван изменением (мутацией) в гене TCOF1, он также связан с мутациями в генах POLR1B, POLR1C или POLR1D. В случае TCOF1 и POLR1B речь идет об аутосомно-доминантном наследовании (наследование, при котором генетическое заболевание возникает, если у индивидуума есть хотя бы один соответствующий «дефектный» ген, и этот ген не содержится на половых хромосомах (X и Y)), В то время как POLR1C наследуется аутосомно-рецессивно (способ наследования, при котором генетическое заболевание возникает тогда и только тогда, когда «дефектный» ген наследуется от обоих родителей и не расположен на половых хромосомах (X и Y)). В отличие от этого, мутация в гене POLR1D может быть как аутосомно-доминантной, так и аутосомно-рецессивной.
Синдром назван в честь Эдварда Тричера-Коллинза, лондонского офтальмолога, который впервые описал это расстройство в медицинской литературе в 1900 году. CTC также известен как челюстно-лицевой дизостоз или синдром Тречера-Коллинза-Франческетти.
Признаки и симптомы
Симптомы и степень тяжести синдрома Тричера Коллинза могут значительно отличаться у разных людей и даже у членов одной семьи. Некоторые люди испытывают лишь легкие симптомы, в то время как у других может наблюдаться значительное ослабление организма и потенциально опасные для жизни респираторные осложнения. Важно отметить, что больные люди испытывают не все перечисленные ниже симптомы.
Основные признаки СТК включают определенные кости лица, уши и мягкие ткани вокруг глаз. Больные имеют характерные черты лица и могут иметь проблемы со слухом и зрением. Аномалии при СТК обычно симметричны (почти одинаковы с обеих сторон лица) и присутствуют при рождении (врожденные). На развитие речи могут повлиять потеря слуха, расщелина нёба или расщелина нёба и проблемы с дыханием. Интеллект обычно не страдает, но аномалии мозга и поведения, такие как микроцефалия и когнитивные задержки, встречаются часто.
У детей с этим синдромом недоразвиты или отсутствуют скулы, из-за чего эта область лица кажется плоской или впалой. Нижнечелюстная кость развита не полностью (гипоплазия нижней челюсти), из-за чего подбородок и нижняя челюсть кажутся аномально маленькими (микромандибулярная гипоплазия). Некоторые костные структуры (например, венозные и бугорковые окончания), которые соединяют части нижней челюсти с мышцей, могут быть аномально плоскими или отсутствовать. Недоразвитие шеи (гипоплазия глотки) также может наблюдаться у больных детей. Гипоплазия глотки с недоразвитием нижней челюсти (гипоплазия нижней челюсти) и/или аномальная малость челюсти (микромандибулярная гипоплазия) могут способствовать проблемам с кормлением и/или затрудненному дыханию (дыхательная недостаточность) в раннем детстве. У детей может развиться обструктивное апноэ сна, которое характеризуется повторяющимися кратковременными нарушениями нормального дыхания и движения воздуха во время сна. У некоторых пациентов с тяжелыми нарушениями могут развиться опасные для жизни проблемы с дыханием.
Другие аномалии, которые могут способствовать затруднению дыхания или кормления, включают сужение или обструкцию носовых дыхательных путей. У некоторых детей могут быть признаки «последовательности Пьера Робена», которые включают тяжелую микроглоссию, язык, который перемещается дальше назад во рту, чем обычно (подъязычный), с или без неполного закрытия нёба (волчий язык). Даже у пациентов, у которых нёбо срослось, оно может оставаться выпуклым, что может затруднять прием пищи и дыхание. Кроме того, пороки развития полости рта и челюсти могут привести к зубным аномалиям, таким как ложный прикус. Также сообщалось о других стоматологических аномалиях, включая отсутствие зубов.
У людей с СКК может развиться потеря слуха (кондуктивная тугоухость) из-за неспособности звуковых волн проходить через среднее ухо. Кондуктивная тугоухость обычно вызывается аномалиями, затрагивающими структуры среднего уха. У людей с СГК также могут быть деформированы или отсутствовать три маленькие косточки, через которые звуковые волны проходят к среднему уху. Кроме того, часто отсутствуют структуры наружного уха. Внешние уши могут быть уплощены или закручены. В отличие от этого, внутреннее ухо обычно не поражается, хотя сообщалось о пороках развития костного спирального органа внутреннего уха (улитки) и структур внутреннего уха, играющих роль в равновесии (вестибулярная система). Другие симптомы могут включать наличие небольших кожных бугорков или впадин непосредственно перед ушной раковиной (префронтальные признаки) и закрытый с одного конца аномальный проход (слепой свищ), который обычно ведет от ушей к носу.
Причины
SCC вызывается мутацией в генах TCOF1, POLR1B, POLR1C или POLR1D. В случае мутации TCOF1 способ наследования является аутосомно-доминантным, хотя в очень редких случаях наблюдались аутосомно-рецессивные мутации. Мутации в POLR1B являются аутосомно-доминантными, мутации в POLR1C — аутосомно-рецессивными, а мутации в POLR1D могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными.
Генетические заболевания определяются сочетанием генов определенного признака на хромосомах отца и матери. Доминантные генетические нарушения проявляются, когда для возникновения заболевания требуется только одна копия аномального гена. В случае с TCOF1, POLR1B и POLR1D аномальный ген может быть унаследован от одного из родителей или возникнуть в результате новой мутации (спонтанного изменения гена) у больного человека. Примерно у 60% пациентов с синдромом Трешер-Коллинза это новая мутация, которая возникает случайно (спонтанно) без семейной истории заболевания (мутация de novo). Однако может быть и так, что родители страдают лишь в легкой форме и не знают, что у них есть это расстройство. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя потомству составляет 50% для каждой беременности. Риск одинаков для детей мужского и женского пола. Унаследована ли мутация от матери или отца, по-видимому, не связано с тяжестью заболевания КТК у детей.
Остаточные генетические нарушения (такие как КТК, вызванные мутациями POLR1C или POLR1D) возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген для одного и того же признака от обоих родителей. Если у человека есть один нормальный ген и один ген болезни, он является носителем заболевания, но обычно симптомы не проявляются. Риск того, что два родителя-носителя унаследуют оба дефектных гена и в результате родится больной ребенок, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, являющегося носителем вируса, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и не будет генетически подвержен заболеванию, составляет 25%.
Мутации в гене TCOF1 вызывают большинство (около 80%) случаев синдрома Тричера Коллинза. TCOF1 содержит инструкции, которые кодируют (создают) белок, известный как патока. Точная роль, которую белок Treacle играет в развитии СТС, до конца не изучена. Исследователи обнаружили, что патока играет роль в формировании определенных небольших структур в клетках, которые собирают белки (рибосомы). Это особенно важно для формирования группы клеток, называемых клетками нервного гребня, которые образуются очень рано в эмбриональном развитии и дают начало большинству костей и хрящей лица.
Заболевания, вызванные дефектами в образовании (биогенезе) рибосом, называются рибосомопатиями. POLR1B кодирует субъединицу РНК-полимеразы 1, а POLR1C и POLR1D кодируют субъединицы РНК-полимеразы I и III, которые также важны для биогенеза рибосом. Возможно, что мутации в TCOF1, POLR1B, POLR1C и POLR1D приводят к дефектной сборке белков и не позволяют определенным нейронам и клеткам нервного гребня соответствовать требованиям пролиферации и роста во время эмбрионального развития. Поскольку выраженность ЦТК сильно варьируется, исследователи подозревают, что дополнительные генетические и, возможно, экологические факторы могут играть роль в различной степени тяжести заболевания. Последние экспериментальные данные показали, что белок патока играет важнейшую роль в защите от повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом в нервных клетках, а также в ориентации шипиков во время деления нервных клеток, что, в свою очередь, влияет на развитие головы и лица.
